《天意昭昭只为君》以王昭君（本名王嫱）为主线。汉元帝后期冷落皇后、太子，宠幸傅昭仪，重用宦官，认为宦官没有子女不会结党营私。将朝政大权交由石显为首的太监把持。傅昭仪拉拢石显意图废除皇后和太子刘骜，改立自己的儿子定陶王刘康为太子。御史大夫孔光上书建言整顿朝纲、诛杀奸臣。石显为首的势力污蔑孔光图谋不轨，汉元帝下旨将孔光流放边关。太傅萧望之为保护孔光安排幼子萧雍亲自押送，实则暗中保护。半路遇到石显派来的杀手行刺。萧雍护送孔光逃往南郡秭归避难，在此与王嫱相识。石显请旨为汉元帝寻访荆襄绝色女子的名义前往南郡秭归追查萧雍和孔光的下落。无意中发现了王嫱的美貌。为了邀功强行将王嫱选秀入宫。傅昭仪看到王嫱美丽、聪慧，担心汉元帝见到会夺走自己的恩宠，提议由宫廷画师为待诏侍女（已进宫的秀女）作图献给汉元帝挑选。太子刘骜在宫中偶遇王嫱怦然心动，偷偷改了宫廷画师毛延寿为王嫱所作的画像导致王嫱落选。傅昭仪借机将王嫱贬去洗衣坊做工，意图让王嫱永远见不到皇上。太子刘骜偷偷跑去洗衣坊寻找王嫱被揭发。皇后担心汉元帝知道会影响太子的地位欲杀王嫱。在太子和萧雍的力保下化解了危机，被留在皇后宫内看管。王嫱弹奏琵琶解忧，皇后听着她弹奏的琵琶曲减轻了头疾得以安然入睡，逐渐得到皇后的喜欢。皇后根据诗词“天意昭昭只为君，迎得君王心”给王嫱赐名王昭君，留在身边侍奉。

此时匈奴内乱，战败的呼韩邪单于向汉朝称臣求亲。阳阿公主不愿嫁往匈奴苦寒之地。傅昭仪借机告诉汉元帝在皇后宫里有个通晓诗词音律的王昭君，可册封为公主代替阳阿公出嫁。汉元帝遂下旨册封尚未谋面的王昭君为宁胡公主（边关安宁，嫁给胡人的意思）和亲呼韩邪单于。为了民族大义和身边人的安危，王昭君放下了心底喜欢的人，远离故土亲朋嫁往匈奴。此时漠北匈奴单于得知消息担心和亲成功会遭受汉朝和呼韩邪单于联合讨伐，派人半路行刺王昭君。在和亲使臣和呼韩邪单于保护下王昭君顺利到达匈奴王庭。带去了汉朝的织布工艺、历史典籍和耕种技术。呼韩邪单于封王昭君为宁胡阏氏（王后），并听从王昭君的建议放归了之前劫掠的汉朝女子，给他们自由选择去留的权利。汉朝和匈奴迎来了和平发展时期。王昭君逐渐爱上了雄才伟略的呼韩邪单于，一年后生下长子伊屠智牙师。并结识了通晓汉朝诗词音律的知心朋友且糜胥王子（呼韩邪第三子）。在王昭君的推动下，匈奴开始学习汉朝先进的文化、在南部开荒耕种，与周边诸国开展贸易。在王昭君嫁到匈奴第三年呼韩邪单于作战受伤而死。其第二子雕陶莫皋继位（长子已逝），称号复株累若鞮单于。按匈奴习俗“兄终弟及，子继后母”，王昭君得嫁给呼韩邪单于的儿子复株累若鞮单于。自小受儒家文化影响的王昭君难以接受，上书登基不久的汉成帝刘骜想带着孩子返回故土生活。可汉成帝登基初期朝局不稳，也无子嗣，傅昭仪母子相关势力还在窥探皇位，朝臣大多主张认同匈奴习俗。汉成帝遂下旨令王昭君遵从匈奴习俗。王昭君奉旨又嫁给复株累若鞮单于，生下伊墨居次云和伊墨居次风两个女儿。

十年之后王昭君的亲哥哥王念向汉成帝请旨召王昭君返回汉土与族亲相聚，汉成帝下旨令复株累单于携王昭君母子前往长安朝拜。复株累单于担心王昭君一去不回，只送来女儿伊墨居次云进宫服侍皇太后。伊墨居次云善言、聪慧，深得皇太后和汉成帝的喜欢，被册封为伊墨公主。复株累单于病危时，呼韩邪第九子興王子在太师阿图拉的挑拨下意图夺取大单于之位。此时漠北匈奴单于势力衰弱也想依附汉朝，主动示好让自己的妹妹呼屠贝拉与王昭君长子伊屠智牙师联姻。在太师阿图拉野心暴露后，王昭君通过联姻让女儿伊墨居次云和匈奴骨都侯之子须卜当定下婚约。并拿出呼韩邪单于的临终遗命联合匈奴各部铲除了挑拨离间、意图夺取大单于之位的太师阿图拉。在匈奴八部贵族的支持下拥护呼韩邪单于第三子且糜胥王子继承大单于之位，称号搜谐若鞮单于（和平孝单于的意思）。促成南北匈奴统一，维护了匈奴的稳定。

故事大结局：伊墨居次云和亲匈奴骨都侯须卜当，改夫姓须卜居次云。搜谐若鞮单于（且糜胥）选择尊重王昭君的意愿，没有强迫昭君再嫁给他。王昭君带着小女儿伊墨居次风过上了平凡人的草原生活。给后人留下了“落雁之美”、“和亲公主”“昭君出塞”等家喻户晓的传奇故事。